Кальциевые каналы

1882 год. Лондонский врач Сидней Рингер изучает, как заставить изолированное сердце лягушки биться вне тела. Он использует раствор поваренной соли — и сердце бьётся. Прекрасно! Он публикует результат.

Но через несколько месяцев эксперимент перестаёт работать. Сердца останавливаются. Рингер в бешенстве — пока не выясняет: его ассистент раньше готовил раствор на водопроводной воде из Нью-Ривер, а теперь перешёл на дистиллированную. Разница? В водопроводной воде был кальций.

Рингер немедленно ставит контрольный опыт: добавляет хлорид кальция в дистиллированную воду — и сердце снова бьётся. Убирает кальций — останавливается. Так, благодаря ошибке ассистента и водопроводу Лондона, мир узнал: без кальция сердце не может сокращаться. Раствор Рингера используют в медицине до сих пор — 140 лет спустя.

Представь плотину. С одной стороны — огромное озеро. С другой — почти сухо. Соотношение воды — 10 000 к 1. А теперь представь, что плотина пронизана тысячами крошечных ворот, каждые из которых могут открыться за одну миллисекунду.

Это твоя клеточная мембрана. Снаружи клетки концентрация кальция — около 2 миллимолей. Внутри — 0,0001 миллимоля. Разница в 10 000 раз. И клетка тратит колоссальную энергию, чтобы поддерживать этот градиент. Специальные насосы — кальциевые ATPазы — круглосуточно, всю жизнь выкачивают кальций наружу, как помпы на подводной лодке.

Зачем такие усилия? Потому что именно этот перепад делает кальций идеальным сигналом. Когда канал открывается — кальций врывается внутрь лавиной. Сигнал мгновенный, мощный и однозначный. Это как тумблер: выключено (кальция мало) или включено (кальций хлынул). Никакой двусмысленности. Эволюция потратила миллиарды лет, чтобы создать самый надёжный переключатель в природе.

В 1975 году немецкий фармаколог Альбрехт Флекенштейн обнаружил, что некоторые лекарства от сердца работают, блокируя вход кальция в клетки. Он назвал их «антагонистами кальция». Но какие именно каналы они блокируют?

Ответ дал Ричард Цин (не путать с Роджером Цином — его братом, тоже нобелевским лауреатом!). В 1985 году он с коллегами Новицки и Фоксом записал токи кальция через одиночные каналы нейронов — и обнаружил, что существует не один, а минимум три типа каналов. Позже их стало пять: L, T, N, P/Q и R.

Каждый тип — как отдельная нота в оркестре. L-каналы (Long-lasting) — в сердце и мышцах, держат кальций долго, обеспечивают силу сокращения. T-каналы (Transient) — быстрые, запускают ритм сердца. N-каналы (Neuronal) — в нервных окончаниях, управляют выбросом нейромедиаторов. P/Q-каналы — в мозжечке, отвечают за координацию движений. R-каналы (Resistant) — сопротивляются всем известным блокаторам, до сих пор самые загадочные. Пять букв, пять типов ворот — и из них складывается весь «язык» кальциевой сигнализации.

Когда сперматозоид проникает в яйцеклетку, происходит нечто невероятное. По всей клетке проносится кальциевая волна — фронт ионов кальция, расходящийся от точки проникновения, как круги на воде. Но не один круг — а целая серия волн, пульсирующих каждые 1-5 минут на протяжении нескольких часов.

Эти волны — не побочный эффект. Они и есть главный сигнал начала жизни. Без них яйцеклетка не активируется. Именно кальциевые осцилляции запускают деление, блокируют проникновение других сперматозоидов и включают программу развития эмбриона.

Если ввести в яйцеклетку кальций искусственно — она начнёт делиться без всякого сперматозоида. А если заблокировать кальциевые волны — оплодотворение не произойдёт, даже если сперматозоид уже внутри. Получается, кальций — это настоящий «ключ зажигания» жизни. Без него генетический материал отца и матери так и останутся двумя половинками, которые никогда не станут целым.

Кальциевые каналы работают так быстро — миллисекунды! — что долгое время учёные могли только догадываться, что происходит внутри живой клетки. Пока в дело не вступил Роджер Цин — младший брат Ричарда Цина, открывшего типы каналов.

В 2008 году Роджер получил Нобелевскую премию за зелёный флуоресцентный белок (GFP). Но его настоящей страстью были кальциевые индикаторы. Он создал целые семейства молекул, которые меняют цвет при связывании с кальцием. Когда кальций появляется — клетка вспыхивает зелёным. Исчезает — гаснет.

Сегодня на основе его идей создан GCaMP — генетически кодируемый сенсор кальция. Его встраивают прямо в ДНК нейронов. И теперь учёные могут смотреть, как думает мозг: тысячи нейронов вспыхивают и гаснут зелёным в реальном времени — каждая вспышка означает, что кальциевые каналы открылись и нейрон «выстрелил». Мы буквально видим мысль. Два брата — Ричард и Роджер Цины — один открыл типы кальциевых каналов, другой сделал кальций видимым. Семейное дело, изменившее науку.